In caso di colite o diarrea di grado 3, nivolumab in monoterapia deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. L’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,7% (19/2578) ed in meno dello 0,1% (1/2578) dei pazienti. OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato dopo precedente terapia negli adulti. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. I risultati della RFS sono mostrati nella Tabella 13 e nella Figura 7 (tutta la popolazione randomizzata). I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia. Somministrare l’infusione di OPDIVO per via endovenosa in un periodo di 30 o 60 minuti in base alla dose. In caso di colite o diarrea di grado 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. La EQ-VAS media è aumentata nel tempo in entrambi i gruppi di trattamento, indicando un miglior stato di salute generale nei pazienti che sono rimasti in trattamento. Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; anomalie di laboratorio". Studio randomizzato di Fase 3 vs. dacarbazina (CA209066). Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. La prima rivalutazione del tumore è stata condotta. Il nivolumab, un inibitore di PD-1, ha re entemente rievuto l’approvazione da parte degli enti regolatori italiani (AIFA) ed è attualmente disponibile e rimborsato dal SSN italiano per il trattamento di seconda … Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e continuate successivamente ogni 6 settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane fino a progressione o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti dopo fallimento di precedente terapia a base di platino. La tabella 17 riassume i risultati di ORR e OS per espressione tumorale del PD-L1, Tabella 17: ORR e OS per espressione tumorale del PD-L1 (CA209057), Espressione del PD-L1 nivolumab docetaxel, Numero di eventi (numero di pazienti) Hazard ratio non. La CL di nivolumab al basale nei pazienti con melanoma è stata di circa il 40% più bassa di quella allo stato stazionario e di circa il 20% più bassa rispetto a quella nel melanoma avanzato. Nivolumab alla dose di 3 mg/kg ha mostrato un tasso di risposta globale del 14,5% (95% IC: 8,7-22,2%), una OS mediana di 8,21 mesi (95% IC: 6,05-10,9 mesi), e una PFS mediana di 1,87 mesi (95% IC: 1,77-3,15 mesi). Una volta stabilita la dagnosi di miocardite, la somministrazione di nivolumab o nivolumab in associazione con ipilimumab deve essere sospesa o interrotta in modo permanente (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari devono essere valutati per una potenziale miocardite. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del NSCLC non squamoso avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209057). La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo (CA209275). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio IV secondo AJCC (93%); il 58% aveva una malattia M1c all’ingresso nello studio. I risultati preliminari mostrano che l’immunosoppressione sistemica dopo l’inizio del trattamento con nivolumab non sembra precludere la risposta a nivolumab. Nivolumab è prodotto in cellule … Il meccanismo d’azione dell’immunoterapia è diverso dai chemioterapici: mentre i farmaci chemioterapici hanno un effetto diretto sulle cellule tumorali, l’immunoterapia stimola il sistema immunitario del paziente contro il tumore. b Dati instabili a causa della limitata durata della risposta per la Coorte B risultante dalla censura. Non sono stati riportati casi di, grado 4 o 5. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 16. – – -*- – – – Nivolumab+ipilimumab (eventi: 161/314), mediana e 95% IC: 11,50 (8,90; 22,18). œ`µn…>$’ì ¸Áƒ-p?¼„úÆ!Øþ-l%x?ÄÀNØçQ5¬~x˜Äm„?rk*ßEâ³h=‚¦ða¿Qt™T˜DægÚ`§Æ(_S`ñvŸÔºè€¡âT£ý®çÓ³\ ËÒgtžÄïüO€ N&Š La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati rispettivamente. ... Nivolumab … Se i pazienti affetti da melanoma o da RCC devono passare dallo schema di 240 mg ogni 2 settimane allo schema di 480 mg ogni 4 settimane, la prima dose da 480 mg deve essere somministrata due settimane dopo l’ultima dose da 240 mg. Viceversa, se i pazienti devono passare dallo schema di. La randomizzazione è stata stratificata per espressione di PD-L1 (≥ 5% vs. < 5%/indeterminata) e stadio della malattia secondo il sistema di stadiazione dell’AJCC. I tassi stimati di OS a 2 e a 3 anni sono stati rispettivamente del 68% (95% IC: 56; 78) e del 61%. Gli esiti riportati dai pazienti (PROs) sono stati valutati usando l’EORTC QLQ-C30, EORTC. trattamento con un anti-PD1. c Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi pericolosi per la vita. Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l’incidenza di rash è stata del 26,4% (680/2578). Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in monoterapia vs. everolimus (CA209025). I dati su. L’età mediana era pari. Il nostro sistema immunitario, oltre a proteggerci nei confronti di infezioni virali o batteriche, è anche in grado di riconoscere le cellule tumorali. Tra questi 37 pazienti, il trattamento con nivolumab è risultato in un ORR del 59,5% (22/37). Sebbene la clearance di nivolumab sia aumentata del 20% quando erano presenti anticorpi anti-nivolumab, sulla base delle analisi di farmacocinetica e di esposizione-risposta non ci sono state evidenze di perdita di efficacia o di alterazione del profilo tossicologico in presenza degli anticorpi né per nivolumab in monoterapia né per l’associazione. Meccanismo d’azione Nivolumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 (IgG4) umano (HuMAb), che si lega al recettore programmed death – 1[morte programmata 1] (PD-1) e blocca la … I pazienti dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o 1. NE = non stimabile. Data della prima autorizzazione: 19 giugno 2015 Data del rinnovo più recente: Documento messo a disposizione da A.I.FA. I pazienti con malattia autoimmune in atto, melanoma oculare/uveale o metastasi cerebrali o leptomeningee attive sono stati esclusi dallo studio. Pertanto, non è noto l’effetto di nivolumab sulla fertilità maschile e femminile. 10 mL di concentrato in un flaconcino da 10 mL (vetro di Tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita) e ghiera a strappo grigia (alluminio). Che cos’è il nivolumab. Tabella 8: Risultati di efficacia (CA209066), Studio randomizzato di Fase 3 vs. chemioterapia (CA209037). co-stimolazione delle cellule T o le pathway dei checkpoint). L’analisi dell’OS non era stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive. Un totale di 945 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab (n = 314), nivolumab in monoterapia (n = 316) o ipilimumab in monoterapia (n = 315). L’età mediana era pari a 65 anni (range: 18-87), il 59% dei pazienti erano maschi ed il 99,5% erano bianchi. In caso di colite o diarrea di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso. Il trattamento con nivolumab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari di trapianto di organo solido. I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2). vomito (14%), artralgia (13%), dolore addominale (13%), cefalea (11%) e dispnea (10%). La sicurezza e l’efficacia di OPDIVO nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. (38,18; N.A. sindrome di Stevens-Johnson, vitiligine, eritema multiforme, Patologie del sistema musculoscheletrico e del tessuto connettivo, artrite, spasmi muscolari, debolezza muscolare, spondiloartropatia, sindrome di Sjogren, artrite, miopatia, miosite, polimialgia reumatica, miosite (inclusa polimiosite), rabdomiolisi, edema (incluso edema periferico), dolore, dolore toracico, brividi, aumento di AST, aumento di ALT, aumento della bilirubina totale, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della lipasi, aumento della amilasi, aumento della creatinina, iperglicemia, ipercalcemia, ipermagnesiemia, ipernatremia, diminuzione di peso, ipermagnesiemia, ipernatremia, diminuzione di peso, nivolumab + ipilimumab OS mediana (95% IC), Risposta completa (CR) Risposta parziale (PR), Anni intercorsi dal trapianto più recente alla prima dose della terapia in studio, mediana, Remissione completa (CR), n (%); (95% IC), Remissione parziale (PR), n (%); (95% IC), Durata della risposta in tutti i pazienti responsivi (mesi). Sono state osservate risposte atipiche (cioè un iniziale aumento transitorio della dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni nei primi mesi seguiti dalla riduzione della dimensione del tumore). Nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente ed in caso di qualsiasi reazione avversa immunocorrelata che mette in pericolo la vita. Se necessario, diluire con il volume richiesto di una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%). I pazienti nel braccio di associazione hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg in un periodo di 60 minuti e ipilimumab 3 mg/kg in un periodo di 90 minuti somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguite da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane. a Basato su un modello a rischi proporzionali stratificato. Lo studio KEYNOTE 001 utilizzando … OPDIVO od OPDIVO in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di: Reazioni avverse di grado 4 o reazioni avverse ricorrenti di grado 3; Reazioni avverse di grado 2 o 3 persistenti nonostante siano state trattate. I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale, almeno due settimane prima dell’arruolamento e che o non erano in trattamento con corticosteroidi, o erano trattati con una dose stabile o decrescente equivalente a < 10 mg al giorno di prednisone. Codice ATC: L01XC17. Nivolumab è prodotto in cellule … È un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano approvato nel 2011 dalla FDA per il trattamento del melanoma avanzato (metastatico o inoperabile) in soggetti adulti e sui quali siano state provate altre terapie. sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Negli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867, EU/1/15/1014/001 EU/1/15/1014/002 EU/1/15/1014/003. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS sono mostrate nella Figura 12. Warfarin . Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,1 mesi. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Tabella 24: OS per espressione tumorale del PD-L1 (CA209141), nivolumab terapia a scelta dello sperimentatore, In una analisi esplorativa post-hoc condotta utilizzando un metodo non validato, l’espressione del PD-L1 sia sulle cellule tumorali che sulle cellule immunitarie associate al tumore (TAIC) è stata. Lo studio CA209205 è uno studio in corso di Fase 2, in aperto, multi-coorte, a braccio singolo di nivolumab nel cHL. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,5-21,8). I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg e un placebo corrispondente a nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito dal placebo ogni 2 settimane. Anche se entrambi i bracci dello studio hanno ricevuto terapia attiva, i dati QoL devono essere interpretati nel contesto di un disegno dello studio open-label e pertanto considerati con cautela. d Diciassette pazienti (6%) randomizzati a ricevere docetaxel ad un certo momento sono andati incontro a "cross over" ricevendo il trattamento con nivolumab. Al livello di espressione tumorale PD-L1 < 5%, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta, (range: 0+-33,3+) nel braccio trattato con l’associazione, non è stata raggiunta (range: 0+-32,3+) nel. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipofisite pericolosa per la vita (grado 4). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) e 1,6% (9/547) dei pazienti. Le caratteristiche basali erano simili tra i due studi e tra le coorti (vedere la Tabella 20 dì seguìto). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Con la terapia di associazione sono state segnalate anche reazioni avverse cardiache e polmonari inclusa embolia polmonare. NE = non stimabile. J Malattie del pericardio è un termine composto che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler. Se non è utilizzato immediatamente, la stabilità chimica e fisica in uso di OPDIVO è stata dimostrata per 24 ore a 2°C -8°C protetto dalla luce e per un massimo di 8 ore a 20°C-25°C in normali condizioni di luce ambientale (queste 8 ore delle 24 ore totali devono includere il periodo di somministrazione del prodotto). Il nivolumab, invece, ha dimostrato di essere più efficace della chemioterapia a base di taxotere in tutti i pazienti, a prescindere dalla espressione del biomarcatore, ma dopo la chemioterapia a base di … Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,4 mesi (range: 0,0-27,9). I risultati di efficacia basati sull’ORR valutato dagli sperimentatori sono mostrati, di seguito, nella Tabella 15. In questa popolazione di pazienti, la risposta obiettiva è stata riportata in 33 pazienti (31%) con una durata mediana della risposta di 22,9 mesi (IC al 95%: 17,0; NR). Un’analisi aggiuntiva effettuata ad un follow-up minimo di 36 mesi mostra risultati dell’OS consistenti con quelli dell’analisi iniziale. Preparazione della soluzione per infusione. Le misure di esito di efficacia primaria erano l’OS, l’ORR e la PFS determinate da una Revisione Centrale Indipendente in cieco (BICR) nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole. A meno che non sia stata identificata un’eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati. La misura di esito di efficacia primaria era l’ORR valutato da un IRRC. In questi studi non sono stati riportati casi di, grado 4 o 5. L’inibizione mediata dall’associazione di nivolumab (anti-PD-1) ad ipilimumab (anti-CTLA-4) migliora le risposte anti-tumorali nel melanoma metastatico. Sono stati inoltre valutati l’ORR e la durata della risposta. La risoluzione si è verificata in 86 pazienti (85,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,1+-82,9+). nel 1,6% (41/2578) e nello 0,7% (18/2578) dei pazienti. La risoluzione si è verificata in 33 pazienti (94,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,3-35,1+). g dolore muscolo scheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore alle ossa, dolore toracico muscolo-scheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore alle estremità e dolore spinale. Lo studio clinico ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS nei pazienti randomizzati nel braccio nivolumab rispetto a quelli nel braccio ipilimumab 10 mg/kg. Il Nivolumab, comunemente noto con il nome commerciale di OpdivoÒ, è una sostanza che appartiene alla classe di farmaci antitumorali che prendono il nome di anticorpi … Se la diagnosi di colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi è confermata deve essere presa in considerazione l’aggiunta, alla terapia con corticosteroidi, di un agente immunosoppressivo alternativo o la sostituzione della terapia corticosteroidea. 63 anni (range: 39-85) con il 44% di pazienti di età 65 anni e l’11% di età 75 anni. Si raccomanda di continuare il trattamento con nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione di malattia fino a che la progressione di malattia venga confermata. Le linee guida per l’interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nella Tabella 4. I pazienti sono stati arruolati indipendententemente dallo stato PD-L1 del loro tumore o dallo stato del papilloma virus umano (HPV). In caso di ripresa del trattamento dopo sospensione, è possibile riprendere o il trattamento in associazione o OPDIVO in monoterapia, in base alla valutazione del singolo paziente. L’ORR e la PFS erano valutati dall’IRRC in accordo ai RECIST versione 1.1. i Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio. a Sei pazienti (4%) randomizzati a ricevere docetaxel ad un certo momento sono andati incontro a cross over ricevendo il trattamento con nivolumab. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS sono mostrate nella Figura 8. Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-22,3). Le valutazioni del tumore erano effettuate in accordo ai RECIST versione 1.1. In tutti i pazienti trattati non sono stati. Epatite severa è stata osservata con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8). Nei 131 pazienti che hanno interrotto l’associazione a causa delle reazioni avverse dopo 28 mesi di follow-up l’ORR è stato del 71% (93/131), con il 20% (26/131) dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa, e l’OS mediana non è stata raggiunta. La risoluzione si è verificata in 31 pazienti (91,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,7-85,9+). In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con nivolumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo. Nivolumab è un immunomodulatore, che agisce con meccanismo anti-PD-1.Un recettore presente sui linfociti T e che favorisce lo sviluppo del tumore eludendo il controllo del sistema immunitario. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T che è stato dimostrato essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie T cellulari. Nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto in caso di reazioni avverse cardiache e polmonari severe e ricorrenti o pericolose per la vita (vedere ìl paragrafo 4.2). Reazioni avverse cutanee immuno-correlate, Rash di grado 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato, Rash di grado 4 Interrompere permanentemente il trattamento, Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o Interrompere permanentemente il, Necrolisi epidermica tossica (TEN) trattamento (vedere paragrafo 4.4), Miocardite di grado 2 Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi ed al, completamento del trattamento con corticosteroidi.c, Miocardite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente il trattamento, Grado 3 (prima comparsa) Sospendere la dose (le dosi), Grado 4 o grado 3 recidivante; grado 2 o 3 persistente nonostante la, modifica del trattamento; impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a. Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4). Ad ogni prescrizione, deve essere consegnata al paziente la scheda di allerta per il paziente. Meccanismo d’azione Nivolumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 (IgG4) u-mano (HuMAb), che si lega al recettore programmed death-1[morte pro-grammata 1] (PD-1) e blocca l’interazione con i suoi ligandi PD-L1 ed il PD-L2. I dati su pazienti con compromissione epatica moderata o severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione. Inoltre, sulla base di queste valutazioni, non ci sono state. Sintomi-B erano presenti, al basale, nel 22% (53/243) dei pazienti nello studio CA209205. efficacia secondaria erano la PFS ed il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutate dallo sperimentatore. I pazienti dovevano avere un Karnofsky Performance Score (KPS)  70%. La sopravvivenza globale può essere stata accompagnata da un miglioramento nel tempo dei sintomi correlati alla malattia e della QoL non specifica per malattia come valutata utizzando scale valide ed affidabili nel Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) e il EuroQoL EQ-5D. (range: 0,0-16,1). I campioni di tessuto tumorale pre-studio sono stati sistematicamente raccolti prima della randomizzazione al fine di condurre le analisi di efficacia pre-pianificate secondo l’espressione tumorale del PD-L1. Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia in diversi tipi di tumore (n=2578), con un follow-up minimo compreso tra 2,3 e 28 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥10%) sono state affaticamento (30%), rash (17%), prurito (13%), diarrea (13%) e nausea (12%).